メトトレキサートは関節リウマチの主軸となる薬剤ですが、免疫抑制の強度としては中等度です。
なぜリンパ増殖性疾患はメトトレキサートで起こりやすいのか、2025年現在の視点でまとめます。
― 他の免疫抑制薬との比較・リスクファクター・疾患活動性との関係 ―
1. どうしてメトトレキサートだけで“自然消退型 LPD”が多いのか？
| 主要因 | 仕組み | 補足 |
|---|---|---|
| T 細胞機能の選択的低下 | 葉酸代謝阻害→リンパ球（特に Th1／CD8）数が 2 週間以内に急減し、EBV に対する免疫監視が破綻 (1) | MTX 中止 4 週後のリンパ球回復が “LPD の自然消退” とよく同期する (1) |
| EBV の直接再活性化 | in-vitro で MTX が latent EBV を lytic phase へ誘導することが報告 (2) | 組織内 EBV 陽性率が 50〜70％と高い (1) |
| ゲノム不安定化 | 葉酸欠乏に伴う DNA 修復障害で B 細胞遺伝子に二次変異が蓄積 (3) | 多形性 LPD や CHL 型で観察 |
要点：
MTX は「①T 細胞を一時的に弱らせる」「②EBV を直接刺激する」という二段構えで LPD を誘発しやすく、薬を抜けば T 細胞が戻り腫瘍も縮むケースが多い。
メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の機序をもう少し具体的には
5 つの細胞・分子レベルメカニズム
| 主要因 | 細胞内・分子レベルの仕組み | 補足・臨床相関 |
|---|---|---|
| ① Th1／CD8⁺T 細胞の選択的枯渇 | メトトレキサートは ジヒドロ葉酸還元酵素（DHFR）阻害によりプリン・チミジン合成と S 期進行を停止。増殖回転が速い Th1／CD8⁺系譜が 2 週以内に急減し、**EBV 特異的細胞傷害 T 細胞（CTL）**も一時的に枯渇する。 | 4 週前後で T 細胞回復＝病変縮小が観察され、自然消退とよく同期。 |
| ② EBV の直接再活性化 | in-vitro でメトトレキサート曝露により latent EBV→lytic phase へスイッチするという報告。活性化した B 細胞は LMP1・BART miRNA を過剰発現し、NF-κB と JAK/STAT が過駆動 → 形質芽球様増殖。 | 組織内 EBV 陽性率 50–70％。EBER ISH 陽性例ほど自然消退率が高いという日・欧のコホートが一致。 |
| ③ 葉酸欠乏による DNA 修復障害 & ゲノム不安定化 | 葉酸プール枯渇→ヌクレオチドプール不均衡→尿嘧啶のミスインコーポレーション、Thymidylate Synthase バイパス、不完全 BER/NER。ATM-p53 経路で修復不能な二本鎖切断が残り、B 細胞の Ig 遺伝子スイッチ部位に二次変異が蓄積。 | 多形性 LPD / CHL 型で突然変異シグネチャ（AID 過剰）と相関。 |
| ④ 抗炎症代謝シフト | メトトレキサート→AICAR アキュムレーション→AMPK 活性化 → mTOR 抑制 → B/T 両系統でアポトーシス耐性が一時的に上昇。 | 腫瘍としては一過性の利得だが、薬剤中止で代謝が正常化し縮小。 |
| ⑤ エピジェネティック変動 | S-adenosylmethionine 枯渇→DNA/ヒストン低メチル化 → EBV 上皮転写因子 Zta, Rta のプロモーターが開く。 | EBV lytic 促進を側面支援。 |
要点
メトトレキサートは
- T 細胞を一過性に弱体化
- EBV を直接刺激
- B 細胞遺伝子を不安定化
という “三段構え” で LPD を誘発しやすい。一方、薬を抜くと CTL が復活して EBV 陽性細胞を排除し、腫瘍が自然退縮しやすい。
他の免疫抑制薬や抗リウマチ薬ではリンパ増殖性疾患は増えないのかどうか？
| 薬剤群 | リンパ腫全体のリスク | MTX-LPD のような“自然消退” | 注意点 |
|---|---|---|---|
| カルシニューリン阻害薬（TAC／CyA） | NinJa レジストリで TAC は LPD 発症の独立リスク (4) | MTX と似た症例報告あり・自然消退率は不明 （移植後 PTLD に類似）、一部では消退率は 30–40％程度と推定 | MTX 併用が多い→総免疫抑制量に注意 |
| TNF 阻害薬 | 2024 年メタ解析で有意な上昇なし (5) メタ解析 15 試験：RR 1.08（非有意）。 | 自然消退型はごく稀 | 長期使用より高疾患活動性の方がリスクに影響 TNF-α 欠損で 胚中心アポトーシス低下するが、T 細胞監視は温存→自然消退は起こりにくい。高疾患活動性がリスクを左右。 |
| IL-6 受容体阻害薬（トシリズマブ） | LPD 消退後 RA に再導入しても再発率は低め (1) LPD 自然消退後に再導入した 39 例で 再発 0 例（2 年追跡）。 | － | DLBCL の IL-6 依存性を逆手に取る理論的利点あり IL-6→STAT3→BCL-2 経路を遮断しむしろ DLBCL（ABC 型）の増殖シグナルを減弱。 |
| CTLA4-Ig（アバタセプト） | 継続率は高いが TNF 阻害薬と同程度のリスク (1) 継続コホートで TNF 阻害薬と同程度（SIR 0.9–1.2）。 | － | 投与中のリンパ節腫張は精査必須 CD28/B7 転写抑制→初期活性化 T 細胞を阻害するがメモリー CTL は比較的残る。投与中のリンパ節腫大は精査必須。 |
| JAK 阻害薬 | ORAL Surveillance で悪性腫瘍全体↑、うちリンパ腫件数少 (6)／2025 年 SEER-Medicare 解析でリンパ腫リスクは非上昇 (7) | 報告極少 | 喫煙者の肺がんリスクが上がる可能性→患者選択に留意 |
3. 共通・薬剤特異的リスクファクター
- 年齢 ≥70 歳
- 高疾患活動性（CDAI／DAS28 が高いとリンパ腫 OR が 25〜70 倍）(8)
- 長期・高用量 MTX、TAC 併用、複数免疫抑制薬併用
- 深部リンパ節 or 節外多発病変、sIL-2R >2000 IU/mL、LDH 高値 (1)
- 病理型が CHL → 自然消退しても再発率高 (1)
- HLA-B15:11, DRB104:05 など特定ハプロタイプ (9)
- EBV 陰性で高疾患活動性 → 免疫抑制より炎症そのものが発がんドライバーの可能性
- 生活因子：喫煙・肥満・ビタミン D 低値は CTL 疲弊・慢性炎症を助長する可能性
4. 疾患活動性との関係 ― “炎症そのもの” もリスク
- 1980〜90 年代コホートで 累積炎症が最も高い群はリンパ腫 OR 61.6 (8)
- 生物学的製剤導入後の 2000 年代レジストリでも、高 CDAI 群＞低 CDAI 群 のリスク差は持続 (10)
- つまり
- 炎症を放置すると B 細胞が慢性刺激され遺伝子傷害が蓄積
- しかし 免疫を抑え過ぎても EBV 再活性化などが起こる
- バランスの取れた寛解維持が最も安全
バランス戦略
- 過剰炎症を早期に鎮めてゲノムストレスを減らす。
- ただし 免疫抑制を深掘りし過ぎると EBV 再活性化。
- 最も安全なのは「臨床的寛解 + 免疫監視を温存」できる治療強度。
メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患まとめ
- MTX-LPD は T 細胞抑制＋EBV 再活性化が鍵。だから中止だけで縮小しやすい。
- カルシニューリン阻害薬でも類似機序が疑われ、併用時は特に注意。
- TNF 阻害薬・IL-6 阻害薬・CTLA4-Ig単独ではリンパ腫リスク増大は明確でないが、深部リンパ節腫張を見逃さない。
- JAK 阻害薬は全がんとしては大きなシグナルはないものの、部位特異的な注意（肺がん）が必要。
- 最大の modifiable risk は「疾患活動性」。適切な治療強度で炎症を抑えつつ、リンパ節変化があれば早期精査を。
- 高疾患活動性を 3 か月以上放置しない（リンパ腫リスク再上昇）。
参考文献
(1) 宮村知也ほか．MTX 関連リンパ増殖性疾患の病態と対策．第 22 回博多リウマチセミナー資料，2023．
(2) Modern Pathology. Methotrexate-associated LPD と EBV 再活性化の分子機序．2022．modernpathology.org
(3) PMC11785414．MTX 長期投与例での EBV 陽性 Hodgkin 型 LPD 症例報告．2024．PMC
(4) NinJa レジストリ解析：Tacrolimus は LPD 発症の独立リスク因子．2022．PubMed
(5) PubMed 39064585．TNF 阻害薬とリンパ腫リスクの 2024 年メタ解析．PubMed
(6) ORAL-Surveillance Trial（tofacitinib vs TNF-i）安全性結果．2023．PMC
(7) Ahmed S ら．JAKi と bDMARDs のがんリスク（SEER-Medicare）2025．Oxford Academic
(8) Baecklund E ら．RA 累積炎症とリンパ腫リスクの nested case-control 研究．1998／2017 更新．PMCPubMed
(9) Yamakawa N ら．MTX-LPD と HLA ハプロタイプの関連研究．2014．
(10) スウェーデン SRR 登録 1997–2012：RA 診断年代別リンパ腫ハザード比の推移．2019．