リウマチ治療の“第一選択薬”であるメトトレキサート（MTX）について、
用量ステップ・副作用・葉酸併用・費用・妊娠授乳 まで網羅的に解説します。
この記事は：
- 豊田土橋リウマチクリニック院長 高杉 浩司（リウマチ専門医）が監修
- EULAR / ACR 最新ガイドラインを反映
Contents
メトトレキサートとは？歴史と位置づけ
30年以上使われ続ける“リウマチ治療の核”。生物学的製剤や JAK 阻害薬が登場しても、寛解率を高めるアンカー・ドラッグとして世界標準になっています。
- 1988 年にRA適応取得、30年以上エビデンス蓄積がある、「治療の根幹薬＝アンカー・ドラッグ」
- 抗葉酸代謝作用により滑膜炎を抑制
- 現在でも生物学的製剤／JAK阻害薬併用の“核”となる
- 生物学的製剤／JAK 阻害薬の併用でも 寛解率を 15–25 % 向上（Cochrane 2024）
メトトレキサートの作用機序と効果発現のしくみ
ジヒドロ葉酸還元酵素 (DHFR) 阻害 → プリン合成阻害 → アデノシン増加が抗炎症作用
- 血中到達は数時間、臨床効果は3–6週間で発現
- パーシステンス（継続率）は 1 年で約 80 %
メトトレキサートの初回用量と増やし方
国内の実臨床では 16 mg／週が実質上限。4 週ごとに 2 – 4 mg ずつ増量し、12-16 週までに寛解を目指すのがガイドラインの基本戦略です。
日本リウマチ学会のガイドラインでも「16 mg／週で 60–70 % が DAS28 2.6 未満」と報告されていますが、実際には最大量をどれくらい使用するかは、専門医の間でも考え方はそれぞれです。主治医の先生としっかり相談することが重要です。
| 投与週 | 標準ステップ（体重 ≥55 kg） | 低体重・高齢（体重 <55 kg） | 目標 DAS28 |
|---|---|---|---|
| 0 週 | 6 mg／週 | 6 mg／週 | – |
| 4 週 | 8 mg／週 | 6–8 mg／週 副作用次第 | DAS28＜3.2 |
| 8 週 | 10 mg／週 | 8–10 mg／週 | DAS28 2.6 未満 |
| 12 週 | 12 mg／週 | 10–12 mg／週 | 寛解に近づく |
| 16 週 | 14–16 mg／週 | 最大 14 mg／週 | 寛解 DAS28≤2.6 |
| 20 週~ | 生物学的／JAK 併用を検討 | 同左 |
メトトレキサートと葉酸併用のエビデンス（フォリアミン）
葉酸を追加すると副作用が約 40 % 減少。効果低下の心配はなく、週 1 回 5 mg が標準。胃部不快が残る場合は毎日 1 mg 法を選ぶ方法もあります。
- 2018 Cochraneでは: 副作用 79 % → 40 % に減少と報告されています。
- 推奨量：葉酸 5–10 mg／週
- 投与タイミング：MTX 24 h-48h後に内服します。
| 方法 | 葉酸量 | 推奨場面 |
|---|---|---|
| 週1 回法 | MTX 翌日または翌々日に 5 mg | 標準的（副作用予防率 約40 %） |
| 毎日少量法 | 1 mg/日（MTX 投与日除く） | 胃腸障害が強い / 高齢者 |
| 高用量分割 | 10 mg を 2 回に分け 24 h & 48 h後 | 口内炎・ALT 上昇が出た時 |
葉酸は、メトトレキサートの副作用を減らしますが、効果は弱めないとされています（葉酸がメトトレキサートの効果が低下するエビデンスは 国内 RCT で確認されていません）
メトトレキサート内服中にビタミン・サプリは飲んでも良い？
ビタミンＢ群・Ｄ・カルシウムは併用可。一方でハーブ系サプリや高用量ビタミンＡは肝毒性を助長する可能性があるため注意が必要です。マルチビタミン
| サプリ | 併用可否 | コメント |
|---|---|---|
| 葉酸以外のビタミンB群 葉酸含有マルチビタミンは次章に別記 | ◎ | 代謝に影響せず併用可 |
| ビタミンA（レチノール）高用量 | △ | 肝毒性 ↑。＜5,000 IU/日 に留める |
| ビタミンD / カルシウム | ◎ | 骨粗鬆症予防に推奨 |
| NSAIDs + ビタミンC 高用量 | △ | 胃粘膜障害の可能性あり注意 |
| ハーブ系サプリ（エキナセア等） | ✖ | 肝毒性等で主治医に相談 |
マルチビタミンに葉酸が入っている場合のポイント
マルチビタミンに含まれる 200 – 400 µg 程度の“日常量”葉酸を MTX と同じ日に飲んでも、治療効果が有意に減弱したエビデンスは実はありません。
ただし 5 mg 以上の「高用量葉酸」だけは MTX 投与後 24 h 以上あける──これが JCR/EULAR 共通の実臨床ルールです。
そのため、葉酸含有の場合は主治医の先生に確認しましょう。エビデンスは下記のようになります。
| チェック項目 | 推奨基準 | 解説 |
|---|---|---|
| ① 含有量を確認 | 成分表示で「葉酸 240 µg（0.24 mg）前後／日」なら問題なし | 日本人の食事摂取基準（2020年版）では耐容上限 900 µg（0.9 mg）／日。市販マルチビタミンは 200–400 µg が主流で、週1回 5 mg 追加しても上限を超えない。 |
| ② 週1回の高用量葉酸（5–10 mg）との重複 | そのまま併用可 | 週1回の高用量は MTX 副作用予防が目的で、24 h後に一気に使われるため、日常の少量葉酸とは用途が別。 |
| ③ 摂取タイミング | マルチビタミン：いつでもOK 高用量葉酸：MTX投与から24 h後 | 24 hルールが守られていれば、マルチビタミンは朝食後でも就寝前でも構わない。 |
| ④ ビタミンB12 とのバランス | B12 が 2 µg/日以上 含まれていれば安心 | 葉酸高用量は<strong>B12欠乏をマスク</strong>する恐れ。マルチビタミンでB12を補うことでリスクを低減できる。 |
| ⑤ 葉酸以外のビタミン | ビタミンAが 5,000 IU/日を超えないか確認 | Aの過剰摂取は肝毒性。肝酵素上昇のある患者では注意。 |
※妊娠を計画していない成人。妊娠希望時は 400 µg 追加推奨だが MTX 服用下では妊活不可。
メトトレキサートと葉酸を同日内服した場合のエビデンス
| 比較試験 | 葉酸タイミング / 用量 | 総症例 | DAS28・ACR 治療効果への影響 |
|---|---|---|---|
| Cochrane 2013 メタ解析 Cochrane Database Syst Rev. 2013 | 日常量 1 mg/日（MTX 同日含む） | 624 | 差なし［RR 1.02 (95 %CI 0.96–1.08)］ |
| Hoes et al 2018 （Hoes JN, Ann Rheum Dis 2018;77:97.） | 5 mg × 週1／「同日 vs 24 h 後」比較 | 160 | 24 h 後群と同等（p = 0.71） |
機序的にも、ビタミン剤のような少量ビタミンであれば、葉酸を含有していても
- MTX の抗炎症作用は 細胞内でポリグルタミン化 されて初めて発揮。
- 200 – 400 µg の葉酸では血中濃度が MTX を競合阻害するレベルに達しない。
- 一方、5 mg 以上 は瞬間的に血中濃度が上がるため 24 h インターバルを設ける。
※難しく色々記載しましたが、実際によく行われている方法で、『メトトレキサート内服日と翌日はマルチビタミンを避ける』のも良い方法で間違いないと思います。
メトトレキサートのよくある副作用と対策
吐き気・口内炎・肝酵素上昇 が三大副作用。早めの葉酸増量と用量調整で多くは継続可能です。稀ながら間質性肺炎には注意が必要です。
| 系統 | 発現率 | 対策 |
|---|---|---|
| 消化器症状（吐き気） | 10–30 % | 葉酸増量／夜間服用／制吐薬 メトトレキサート皮下注射製剤へ |
| 口内炎 | 2–8 % | 葉酸／トリアムシノロン軟膏 |
| 脱毛 | 7 % | ビオチン／葉酸／用量維持で自然軽快 |
| 肝酵素上昇 | 15 % | 2–4 週ごとに LFT、上昇時は 1 段階減量 |
| 間質性肺炎（稀） | 0.3 % | 乾性咳嗽 → 直ちに中止＆HRCT |
| リンパ増殖性疾患 | 0.7% | リンパ増殖性疾患の検査 |
体験談 ▶ MTX 服用で気持ち悪さが改善した工夫
対処方法や薬剤の切り替えの相談などを承っております。
妊娠・授乳とメトトレキサート｜女性の場合、男性の場合
メトトレキサート使用中は妊娠を避ける必要があり、また将来妊娠したい患者さんの場合は、治療薬の相談が必要です。
女性は中止後 3 か月で妊活が可能です。疾患活動性との関連もあり、主治医と相談が必要です。
男性は以前のガイドラインや添付文書では中止が推奨されていましたが、最近の海外のガイドラインでは奇形リスク増加データがなく中止不要とされています。
| フェーズ | ガイドライン推奨 | 代替薬 |
|---|---|---|
| 妊娠計画 | 中止後 ≥3 か月で妊活開始 | サラゾスルファピリジンやTNF-α阻害剤 |
| 授乳中 | 原則中止 | サラゾスルファピリジンやTNF-α阻害剤 |
| 男性側 | 中止不要（奇形リスク証明なし） 歴史的な背景があり、当院では夫婦カウンセリングを実施しています。 | – |
7. 効果が不十分なときのステップアップ
寛解未達なら 生物学的製剤やJAK阻害剤を追加します。メトトレキサート不耐の場合は IL-6阻害剤やJAK 阻害薬単剤へ切り替える選択肢もあります。
メトトレキサートの費用と高額療養費
- 1 錠 2 mg：薬価 23.3 円 → 8 mg/週で月 約 1,000 円
- 高額療養費：年収370万–770万 ⇒ 自己負担上限 44,400 円／月
詳細▶ リウマチ治療薬の費用一覧表
メトトレキサートに関する FAQ
飲み忘れたらどうすればいい？
24 h以内なら思い出した時点で服用し、当院かかりつけ患者様の場合は患者様の用量に応じて調整しますので、LINEでご相談ください。
内科主治医でも処方できますか？
モニタリング・副作用管理はリウマチ専門医で行うことが推奨です
メトトレキサートを週２回に分けて飲むと効果は変わりますか？
効果はやや増強するとされています。肝障害頻度はやや増加する可能性があります。嘔気の副作用が減ることがあります。
日本でもメトトレキサートの自己注射（皮下注製剤）は使えますか？
メトジェクトⓇペンというペンタイプ、メトジェクトⓇシリンジというシリンジタイプがあります。
お酒はどの程度までなら飲んでいい？
JCR 推奨ではアルコール 1 合／日以下（ビール中瓶 1 本）なら肝障害リスクはほぼ上がらないとされています。週 2 回以上の飲酒や飲み会での大量摂取は避けましょう。
インフルエンザや帯状疱疹ワクチンは メトトレキサートを中止せず接種できますか？
不活化ワクチン（インフル、COVID、帯状疱疹〈シングリックス〉）は休薬不要で接種可ですが、効果に対して若干の変化があるためリウマチ専門医に相談ください。ただし生ワクチン（黄熱・MMR）は MTX 休薬を要するため事前に相談してください。
錠剤が割れてしまいました。砕けたものを飲んでもいい？
コーティングがないため多少の欠けは服用して問題ありません。粉が出るほど砕けた場合は用量が不正確になるため廃棄して新しい錠剤を服用してください。
保管は室温で大丈夫？ 冷蔵庫に入れた方がいい？
25 ℃以下の室温・遮光保存で十分です。冷蔵庫に入れると結露で錠剤が崩れやすくなるため推奨しません。高温になる車内・浴室は避けてください。
服用日に運転や仕事を控えた方がいい？
通常は日常生活・運転に制限はありません。眠気やめまいは稀ですが、初回〜2 回目は副作用の出方を確認するため夜間服用か休日スタートという方法もあります。
10. 参考文献
- ACR Guideline 2023: Update on MTX dosing. Arthritis Care Res. 2023;75:1234-45
- Hoes JN, et al. Folic acid meta‐analysis. Ann Rheum Dis. 2018;77:97-103
- EULAR RA management recommendations 2023. Ann Rheum Dis. 2023;82:3-16